CRISPR
Xenotrapianti CRISPR, scimmia vive per oltre due anni con un rene di maiale geneticamente modificato
Alcuni macachi sono diventati tra i destinatari di trapianti di organi tra specie più longevi, dopo aver ricevuto reni di maiale modificato geneticamente. Lo riporta BioNews.
Lo xenotrapianto– ossia il trapianto di tessuti, organi o cellule tra le specie – è oggetto di ricerca che mira a sviluppare organi donatori adatti all’uso in pazienti umani, dove la domanda supera costantemente l’offerta. I reni provenivano da maiali il cui genoma era stato modificato utilizzando CRISPR/Cas9 per ridurre il rischio di rigetto del trapianto da parte dell’uomo e di altri primati.
«Il nostro studio dimostrativo… mostra per la prima volta una sopravvivenza duratura a lungo termine nel più grande studio preclinico condotto finora in questo campo, dimostrando il successo nel sostenere la funzione renale nei primati non umani per oltre due anni», ha affermato il dott. Michael Curtis di eGenesis a Cambridge, Massachusetts, coautore della ricerca pubblicata su Nature.
«I risultati non hanno precedenti e rappresentano un enorme passo avanti verso il raggiungimento della compatibilità umana».
I genomi dei maiali portano 69 modifiche separate: tre geni da disattivare per evitare il rigetto e 59 per inattivare un retrovirus il cui genoma è stato incorporato nei maiali DNA molto tempo fa. Le ultime sette modifiche riguardavano l’aggiunta di geni umani per mantenere sano l’organo trapiantato – si trattava dunque di maiali «umanizzati», anche se gli organi poi venivano impiantati nelle scimmie.
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Studi precedenti hanno dimostrato che gli organi dei suini possono diventare troppo grandi nei corpi riceventi. Altri studi hanno utilizzato l’editing del genoma per cercare di controllare questa crescita. Tuttavia questo team ha invece utilizzato maialini nani dello Yucatan che hanno dimensioni naturalmente più piccole e una crescita più lenta.
Per testare l’impatto delle modifiche, cinque scimmie hanno ricevuto reni che non avevano i sette geni umani e 15 hanno ricevuto organi con genomi completamente modificati. Tutti hanno ricevuto farmaci immunosoppressori per prevenire il rigetto.
Nove scimmie sono sopravvissute per più di 50 giorni e tutte avevano i reni con il gene umano. Cinque di queste sono vissute per più di un anno e una scimmia è sopravvissuta 758 giorni con il nuovo organo, uno dei tempi di sopravvivenza più lunghi mai registrati per il trapianto interspecie.
«Questo set di dati dimostra notevoli progressi nella modifica del genoma suino per ridurre al minimo il rigetto iperacuto, migliorare la compatibilità del ricevente e affrontare il rischio di trasmissione virale dal donatore all’ospite», ha affermato il coautore professor Tatsuo Kawai, della Harvard Medical School, Boston, Massachusetts. «Prevediamo che i risultati dei trapianti negli esseri umani saranno ancora più favorevoli, poiché questi organi geneticamente modificati si adattano meglio agli esseri umani rispetto ai primati non umani».
La notizia arriva quando il tema dei trapianti da maiali OGM è arrivata su tutti i giornali grazie al secondo di intervento biomedico di questo tipo.
Come riportato da Renovatio 21, a settembre i chirurghi di Baltimora hanno trapiantato il cuore di un maiale geneticamente modificato in un uomo con una malattia cardiaca terminale che non aveva altra speranza di cura, ha annunciato venerdì il Centro medico dell’Università del Maryland. Si è trattato del secondo caso di questo tipo: il primo paziente, David Bennett, 57 anni, era morto due mesi dopo il trapianto a causa di un virus suino, ma il cuore del maiale, fu detto, funzionava bene e non c’erano segni di rigetto acuto dell’organo, un rischio importante in tali procedure.
La chirurgia nefrologica sta vedendo inquietanti avanzamenti: chirurghi dei trapianti dell’Università dell’Alabama a Birmingham e della NYU Langone Health hanno trapiantato reni da maiali geneticamente modificati in pazienti cerebralmente morti mantenuti in vita con ventilatori, dimostrando che i reni possono produrre urina e svolgere altre funzioni biologiche essenziali senza essere rigettati.
La ricerca sui maiali umanizzati avanza nella Repubblica Popolare Cinese, dove sono stati usati anche per la ricerca sul COVID. Lo scorso mese scienziati cinesi sono riusciti a creare con successo embrioni chimerici contenenti una combinazione di cellule umane e di maiale. Quando sono stati trasferiti in scrofe surrogate, i reni umanizzati in via di sviluppo avevano una struttura normale e una formazione di tubuli dopo 28 giorni.
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CRISPR
Trapiantato con un rene di maiale OGM muore poche settimane dopo
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CRISPR
Terapia genica CRISPR per il colesterolo, paziente morto
I ricercatori sono stati in grado di ridurre drasticamente il livello di colesterolo cattivo nei soggetti umani dopo avergli iniettato un trattamento sperimentale di editing genetico. Lo riporta la rivista scientifica Nature.
Si tratta della prima volta che questa tecnica, chiamata editing di base, è stata eseguita sugli esseri umani. Tuttavia almeno una persona è morta dopo aver ricevuto il siero di terapia genica sperimentale.
Nello studio clinico, a 10 soggetti con livelli congenitamente alti di colesterolo «cattivo» – ossia il colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità – è stata somministrata un’iniezione di VERVE-101, un trattamento di modifica genica che utilizza la tecnica di modifica di base. Questo trattamento ha quindi spento il gene per la proteina PCSK9, che si trova nel fegato e regola il colesterolo LDL. Alti livelli di LDL possono portare a malattie coronariche.
La modifica di base sfrutta gli strumenti di bioingeneria CRISPR per cambiare o modificare parti specifiche di un gene in mosse precise che evitano di rompere i doppi filamenti di DNA, a differenza delle precedenti tecniche di modifica del gene.
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I risultati, dice lo studio, sarebbero promettenti, con i soggetti dei test che hanno visto il loro LDL tagliato fino al 55% dopo 28 giorni. Prima dell’esperimento, avevano un LDL medio di 193 mg/dL, che è alto e può essere pericoloso per la vita. Le persone dovrebbero avere meno di 100 LDL, secondo gli standard medici.
Sei mesi dopo l’iniezione, i partecipanti che hanno ricevuto una dose elevata di VERVE 101 hanno ancora goduto di livelli di LDL più bassi.
Tuttavia il trattamento genico sperimentale ha mostrato diversi effetti collaterali: i partecipanti allo studio hanno riportato un breve attacco di brividi, febbre e mal di testa, oltre a un aumento transitorio dei livelli di enzimi epatici.
Spicca tra gli esiti dell’esperimento il fatto che dei 10 pazienti del test, un soggetto è morto per un attacco di cuore circa cinque settimane dopo aver ottenuto VERVE-101, mentre un secondo partecipante ha avuto un attacco cardiaco non fatale un giorno dopo l’iniezione. Nature ha riferito che un gruppo di sicurezza di esperti di terze parti ha affermato che l’infarto fatale non era dovuto a VERVE-101 e stavano già soffrendo di «malattie cardiache avanzate».
Esattamente come per le miocarditi da terapia genica sperimentale COVID (il cosiddetto vaccino mRNA), anche qui nessuna correlazione.
La società di biotecnologie Verve Therapeutics di Boston, Massachusetts, prevede di lanciare una sperimentazione clinica di fase 2 di VERVE-101 nel 2025, stando sempre a quanto scritto su Nature.
VERVE 101 è costituito da due molecole di RNA all’interno di una nanoparticella lipidica. Una molecola annusa il gene PCSK9 mentre l’altro RNA modifica il gene stesso. Quando VERVE 101 viene iniettato in un soggetto di test umano, il pacchetto si dirige verso i nuclei delle cellule del fegato, dove la molecola di modifica dell’RNA fa un cambiamento preciso al gene PCSK9 alterando una delle sue basi nucleotidiche. Questa mossa provoca la disattivazione del gene PCSK9, e quindi il fegato smette di produrre proteine PCSK9, innescando una riduzione dei livelli di LDL.
Il lavoro ripropone molte delle incognite su come l’editing genetico avrà un impatto sul resto del corpo umano. Il team di ricerca seguirà i soggetti dei test sopravvissuti per i prossimi 14 anni per scoprirlo.
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Immagine di Nephron via Wikimedia pubblicata su licenza Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported
CRISPR
Umani geneticamente modificati? Londra approva la terapia CRISPR per curare le malattie del sangue
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Come funziona il trattamento?
Per entrambe le malattie, il trattamento viene somministrato prelevando cellule staminali produttrici di sangue dal midollo osseo del paziente e modificando i geni utilizzando CRISPR, noto anche come CRISPR/Cas9, dal nome della proteina utilizzata per tagliare il DNA. La tecnologia prende di mira un gene chiamato BCL11A che tipicamente interrompe la produzione di un tipo di emoglobina tipicamente prodotta solo dai feti. Il Cas9 localizza il gene e taglia i filamenti del DNA per far sì che il gene smetta di funzionare. Nel processo, scatena la produzione di emoglobina fetale, che non presenta le stesse anomalie dell’emoglobina adulta nelle persone affette da tali disturbi del sangue. Prima del trattamento, i pazienti vengono sottoposti a un trattamento intenso e rischioso chiamato «condizionamento mieloablativo», che prepara il loro corpo a ricevere le cellule geneticamente modificate. Le cellule geneticamente modificate vengono quindi reinfuse nel corpo dopo essere state modificate. Potrebbe essere necessario che i pazienti trascorrano mesi in ospedale prima e dopo il trattamento. Il trattamento sarà probabilmente molto costoso – circa 2 milioni di dollari – mentre entriamo nella cosiddetta «era delle cure genetiche one-shot e multimilionarie», anche se le aziende non hanno indicato il prezzo.«Basta una sola cellula all’interno di un ampio pool di cellule modificate per… provocare il cancro»
Sebbene la maggior parte della copertura mediatica abbia celebrato i nuovi trattamenti basati su CRISPR, la ricerca scientifica ha sollevato preoccupazioni sull’uso della tecnologia, che può causare gravi danni genetici. Ciò può verificarsi, ad esempio, quando la cellula inizia a ripararsi dopo il taglio iniziale mirato a CRISPR, indipendentemente da quanto «preciso» possa essere quel taglio. Gli studi hanno scoperto che le modifiche CRISPR intese a eliminare la funzione di un gene non sono riuscite a farlo. Invece, hanno danneggiato i geni, provocando mutazioni sconosciute. In altri casi, CRISPR ha effettuato delezioni inaspettatamente grandi, causando danni genetici maggiori di quanto si pensasse in precedenza. Michael Antoniou, Ph.D., capo del Gene Expression & Therapy Group al King’s College di Londra, ha dichiarato a The Defender: «È risaputo che l’editing genetico CRISPR/Cas9 non è solo soggetto a danni genetici fuori bersaglio, ma anche a un’ampia gamma di mutazioni involontarie anche nel sito di modifica previsto. Ciò può avere un impatto negativo sulla funzione di più geni, che può portare al cancro». «È quindi fondamentale che i responsabili della somministrazione della terapia di editing genetico conducano un’analisi imparziale dell’intero genoma dei pazienti trattati per individuare mutazioni del DNA potenzialmente dannose per la vita. Questo è essenziale poiché basta una sola cellula all’interno dell’ampio pool di cellule modificate per andare storte e causare il cancro». Gli studi clinici non hanno riscontrato il cancro in nessuno dei soggetti, ma il gruppo di prova era piccolo e i pazienti sono stati seguiti solo per 16 mesi. Vertex ha affermato che prevede di seguire i soggetti della sperimentazione clinica per 15 anni, ma ha detto alle autorità di regolamentazione che «non vedono alcun motivo per trattenere il trattamento», ha riferito il New York Times. Alexis Komor, membro del comitato consultivo della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, ha osservato che possono sempre essere effettuati ulteriori studi sulla sicurezza e che non aveva senso «aspettarsi la perfezione a scapito del progresso».Iscriviti alla Newslettera di Renovatio 21
CRISPR per il colesterolo alto? Il CEO di un’azienda biotecnologica che sviluppa un trattamento spera che un giorno tutti lo prendano
Un secondo trattamento medico CRISPR ha fatto notizia questa settimana quando i ricercatori hanno riferito che 2 partecipanti su 10 hanno avuto attacchi di cuore – e uno di questi è morto – nel primo studio sull’uomo che utilizzava una tecnica derivata da CRISPR nota come «base editing» per ridurre il colesterolo. Eppure lo studio, presentato domenica scorsa al convegno dell’American Heart Association, è stato salutato come «una potenziale prova di concetto fondamentale» da NPR e mostra «risultati promettenti» da Nature e come una «svolta decisiva» da Science perché ha ridotto la quantità di lipoproteine a bassa densità (LDL), o «colesterolo cattivo», nel sangue dei partecipanti sopravvissuti allo studio fino al 55%. La FDA ha concesso l’approvazione a Verve Therapeutics , la società biotecnologica dietro il trattamento, per arruolare pazienti statunitensi per partecipare alla fase successiva dello studio senza modifiche al protocollo del farmaco. Gli investitori sono stati più cauti. Il prezzo delle azioni della società è sceso del 37% nelle negoziazioni pre-mercato in seguito alla presentazione dei risultati del test. Il trattamento riscrive il codice genetico all’interno del corpo utilizzando una trasfusione di sangue per fornire un editor di base progettato per disattivare una proteina del fegato che regola l’LDL. Verve ha riportato i risultati provvisori di uno studio di fase 1b sul trattamento, condotto nel Regno Unito e in Nuova Zelanda, sul suo sito web e al meeting dell’American Heart Association e ha annunciato che continuerà lo studio l’anno prossimo negli Stati Uniti. Questa tecnologia viene pubblicizzata come «super precisa», ma ciò non è accurato, secondo John Fagan, Ph.D., capo scienziato e amministratore delegato del laboratorio indipendente senza scopo di lucro Health Research Institute. Fagan ha detto a The Defender che «l’editing genetico è “diretto” nel senso che può essere programmato per apportare specifici cambiamenti voluti nel DNA, ma, insieme alle modifiche genetiche previste, spesso si verificano effetti indesiderati “fuori bersaglio”, che possono essere dannoso per la salute e perfino per la sopravvivenza». Verve ha condotto la sua sperimentazione su persone affette da ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), una malattia genetica che causa elevati livelli di LDL fin dalla nascita. Ma Verve spera che il trattamento venga utilizzato come alternativa una tantum all’uso quotidiano delle statine da parte di decine di milioni di persone con diagnosi di colesterolo alto. Il CEO di Verve, Sekar Kathiresan, ha detto a Science che spera che un giorno possa essere somministrato agli anziani più in generale per scongiurare le malattie. «Più avanti, forse quando compirai 50 anni, questo è ciò che farai e ti allungherà la vita», ha detto Kathiresan. «Questa è la visione definitiva». Ma Fagan ha affermato che, dati i gravi rischi per la salute associati a questa tecnologia, non vi era alcuna giustificazione per una simile proposta. «Tali metodi dovrebbero essere usati solo come ultima risorsa», ha detto.Aiuta Renovatio 21
Le tecnologie basate su CRISPR vengono accelerate «con pericolosa arroganza»
Lo studio di Verve è il primo a utilizzare un trattamento di modifica di base negli esseri umani. CRISPR funziona tipicamente recidendo entrambi i filamenti di DNA e consentendo alle cellule di riparare la rottura. Gli editor di base, sviluppati nel 2016 dal laboratorio di David Liu all’Università di Harvard e dal Broad Institute, utilizzano la tecnologia CRISPR per alterare le singole basi nel codice genetico senza rompere entrambi i filamenti del DNA, un processo che secondo gli sviluppatori è più preciso. Sebbene alcune terapie geniche CRISPR siano state testate direttamente nel corpo umano, l’editing di base no. Il primo test di editing di base sugli esseri umani all’inizio di quest’anno ha rimosso le cellule dal corpo di una ragazza affetta da leucemia, le ha modificate in laboratorio e poi le ha reinserite nel suo corpo. Questa terapia inietta direttamente nelle persone il trattamento, progettato per disattivare permanentemente un gene nel fegato chiamato PCSK9, che controlla il colesterolo LDL. Ciò può aumentare il rischio di infarto e ictus. Verve ha arruolato 10 persone nello studio con HeFH, che colpisce circa tre milioni di persone negli Stati Uniti e in Europa. I partecipanti avevano una malattia coronarica e assumevano statine. Science ha spiegato come funziona il trattamento: «Il suo trattamento consiste nell’RNA messaggero (mRNA) che istruisce le cellule a produrre i componenti proteici dell’editor del gene. Confezionato in minuscole palline di grasso chiamate nanoparticelle lipidiche (LNP), utilizzate anche nei vaccini mRNA contro il COVID-19, viaggia verso il fegato, dove un ulteriore filamento di RNA trasportato anch’esso nelle particelle guida l’editor di base al gene per PCSK9». «La combinazione apporta un cambiamento di una coppia di basi in modo che le cellule possano produrre solo versioni accorciate e non funzionali dell’enzima». Ma J. Jay Couey, Ph.D., scienziato dello staff di Children’s Health Defense, ha dichiarato a The Defender che tali metodologie di trasfezione basate su LNP hanno una «debolezza cruciale» che le rende pericolose e che molti esperti, tra cui il Dr. Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon, Ph.D. e Byram Bridle, Ph.D., evidenziamo da anni. «Un sorprendente punto in comune tra molti di questi esempi di tecnologia CRISPR accelerata è il presupposto che gli LNP possano essere utilizzati per “mirare” questi mRNA a cellule particolari» ha detto Couey. «Abbiamo dichiarazioni dell’inventore della tecnologia LNP, Pieter Cullis, che ammette liberamente di non poter indirizzare gli LNP verso un particolare tessuto.Sostieni Renovatio 21
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