Aumento dell’incidenza del cancro della cervice in Svezia: possibile legame con la vaccinazione HPV

Pubblichiamo, grazie alla traduzione dei genitori di Cusano e Paderno, l’articolo scientifico di  Lars Andersson (Phd, del dipartimento di farmacologia e fidiologia del prestigioso Karolinska Institutet) relativo all’aumento del cancro alla cervice in correlazione al vaccino papillomavirus, apparso online il 30 aprile 2018 sull’Indian Journal of Medical Ethics.

Sull’articolo, che Renovatio 21 ha pubblicato in lingua italiana per prima, si è aperta una polemica in quanto pare che l’autore sia ricorso ad uno pseudonimo: specifichiamo la nostra posizione, riportando un comunicato della rivista indiana, qui.

Abstract

Il Centro per la prevenzione del cancro cervicale in Svezia ha notato nel suo rapporto annuale un sostanziale aumento dell’incidenza di cancro cervicale invasivo, in particolare durante i due anni 2014 e 2015.

Ho suddiviso i dati in base all’età, utilizzando lo stesso database statistico del Consiglio nazionale della salute e del benessere, come utilizzato dagli autori del rapporto sopra menzionato. L’aumento dell’incidenza del cancro cervicale è stato dimostrato essere più importante tra le donne di 20-49 anni, mentre nessun aumento apparente è stato osservato tra le donne sopra i 50 anni. Negli studi clinici a cui è stato fatto riferimento per l’autorizzazione all’immissione in commercio, la FDA ha osservato che le donne esposte al virus del papilloma umano (HPV) prima della vaccinazione avevano un aumento delle variazioni delle cellule premaligne rispetto ai controlli placebo.

Discuto la possibilità che la vaccinazione HPV possa svolgere un ruolo nell’aumento dell’incidenza del cancro cervicale causando la malattia nelle donne precedentemente esposte all’HPV, invece di prevenirla.

Discuto la possibilità che la vaccinazione HPV possa svolgere un ruolo nell’aumento dell’incidenza del cancro cervicale causando la malattia nelle donne precedentemente esposte all’HPV, invece di prevenirla. Esiste una relazione temporale tra l’inizio della vaccinazione e l’aumento dell’incidenza del cancro cervicale. I vaccini HPV sono stati approvati nel 2006 e 2007, rispettivamente, e la maggior parte delle ragazze ha iniziato a essere vaccinata durante il 2012-2013.

Introduzione

Il Centro per la prevenzione del cancro cervicale (NKCx) in Svezia ha preso atto nel suo rapporto annuale del 2017 (1), che include dati fino al 2016, di un aumento sostanziale dell’incidenza del carcinoma cervicale invasivo, specialmente durante gli anni 2014 e 2015. Una traduzione inglese dell’aumento dell’incidenza del cancro cervicale è riportata nella Tabella 1 (1: p 45).

Tabella 1: standardizzata per età (secondo la popolazione svedese standard nel 2000) di carcinoma cervicale invasivo (per 100.000 donne)

«L’incidenza standardizzata per età del cancro cervicale invasivo in Svezia è aumentata notevolmente negli ultimi due anni (20%) e c’è un aumento statisticamente significativo per l’intero periodo 2005- 2015»

Il rapporto afferma:
«L’incidenza standardizzata per età del cancro cervicale invasivo in Svezia è aumentata notevolmente negli ultimi due anni (20%) e c’è un aumento statisticamente significativo per l’intero periodo 2005- 2015. L’incidenza in Svezia per il periodo 2014-2015 è di 11,5 per 100.000 donne. L’aumento negli ultimi due anni può essere visto in tutte le contee tranne Södermanland, Skåne, Jämtland e Västerbotten. Si osservano aumenti sostanziali e statisticamente significativi per Östergötland, Jönköping, Blekinge, Halland, Värmland, Örebro e Dalarna, con un incremento medio annuo del 7% -8%. Le tendenze di aumenti sostanziali si vedono anche per Uppsala, Gotland, Västmanland e Västerbotten con aumenti medi annui del 4% o più».

Le informazioni di cui sopra sono state raccolte dal database statistico gestito dal National Board of Health and Welfare in Svezia. L’autore del report suggerisce che è importante monitorare le cause dell’aumento dell’incidenza del cancro cervicale. Tuttavia, non sono state fornite spiegazioni per l’aumento dell’incidenza del cancro cervicale da parte dell’NKCx nella sua relazione annuale 2017 (1).

L’aumento dell’incidenza del cancro cervicale si è dimostrato più importante tra le donne di età compresa tra i 20 e i 49 anni, mentre nessun aumento apparente è stato osservato tra le donne sopra i 50 anni

Per l’analisi, ho fornito i dati in base all’età, per il database statistico del Consiglio nazionale della sanità e del benessere utilizzato in riferimento [1]. Inoltre, è stata esaminata la letteratura pertinente per mettere in prospettiva i dati attuali.

Risultati

L’aumento dell’incidenza del cancro cervicale si è dimostrato più importante tra le donne di età compresa tra i 20 e i 49 anni, mentre nessun aumento apparente è stato osservato tra le donne sopra i 50 anni (Figura 1). Il numero di casi nel gruppo 20-49 anni è aumentato da 202 casi nel 2006 a 317 casi nel 2015 (un aumento del 50%).

Nel 2015 c’erano 1,9 milioni di donne in Svezia tra i 20 ei 49 anni secondo Statistics Sweden (2). L’incidenza del cancro cervicale è quindi dello 0,17% per le donne nel gruppo di 20-49 anni (317 casi per 1,9 milioni di donne). La figura 2 mostra il relativo cambiamento tra il 2006 e il 2015 per ogni gruppo di età di 10 anni, che illustra l’aumento più pronunciato dell’incidenza del cancro tra i gruppi di età più giovani.

Discussione

Illustro di seguito alcune possibili spiegazioni per l’aumento dell’incidenza del cancro cervicale tra le giovani donne in Svezia.

Un’altra possibilità è che la vaccinazione HPV potrebbe svolgere un ruolo nell’aumento dell’incidenza del cancro cervicale.

Un cambiamento nella routine o in altre modifiche tecniche o metodologiche durante il periodo di studio può influenzare l’incidenza riportata di cancro cervicale, a causa di cambiamenti nella sensibilità degli strumenti diagnostici. Il cambiamento riportato dell’incidenza tra le donne più giovani e il fatto che l’aumento è stato notato nella maggior parte delle contee in Svezia va contro questa spiegazione. Né è stata tale spiegazione fornita dal NKCx nel suo rapporto annuale del 2017, con dati fino al 2016 (1). Recentemente, quando i media svedesi hanno discusso l’aumento dell’incidenza del cancro cervicale, le autorità sanitarie non sono state in grado di spiegare l’aumento.

Un’altra possibilità è che la vaccinazione HPV potrebbe svolgere un ruolo nell’aumento dell’incidenza del cancro cervicale. Circa il 25% dei tumori cervicali ha una rapida insorgenza di circa 3 anni, inclusa la progressione da cellule normali a cancerogene (3, 4). Pertanto, un aumento può essere visto entro un breve periodo di tempo.

Il Gardasil è stato approvato in Svezia nel 2006. Nel 2010 è iniziata la vaccinazione di un numero considerevole di ragazze. Nel 2010, circa l’80% delle ragazze di 12 anni sono state vaccinate. In combinazione con il 59% delle ragazze di 13-18 anni vaccinate attraverso il programma di recupero nello stesso periodo, è possibile dire che la maggior parte delle ragazze sono state vaccinate. Pertanto, le ragazze più anziane del programma avevano 23 anni nel 2015; e questo è ben all’interno del gruppo di età più giovane mostrato in Fig. 1. Per il gruppo di età superiore rappresentato in Fig. 1, i dati sull’esposizione alle vaccinazioni non sono disponibili. Nel 2012-2013, la maggior parte delle ragazze giovani sono state vaccinate.

Esiste la possibilità che il vaccino funga da facilitatore in un processo di cancro in corso.

Il vaccino non ha bisogno di iniziare il processo del cancro. Esiste la possibilità che il vaccino funga da facilitatore in un processo di cancro in corso. Illustrerò di seguito alcuni possibili meccanismi di come il vaccino potrebbe influenzare l’incidenza del cancro cervicale.
L’efficacia dei vaccini HPV è stata valutata studiando i cambiamenti delle cellule premaligne nella cervice chiamate CIN2 / 3 e l’adenocarcinoma cervicale in situ o peggio (5). L’efficacia è stata calcolata per individui che non sono stati esposti a HPV 16 e 18. Questi individui sono chiamati naïve. Il vaccino è efficace solo in individui non precedentemente esposti a HPV 16 e 18 (individui naïve). Se un individuo è già stato esposto a HPV 16 e 18, non vengono prodotti nuovi anticorpi. Pertanto, il vaccino non funzionerà per individui non-naïve.

HPV 16 e 18 sono responsabili per circa il 70% di tutti i tumori del collo dell’utero (5). È quindi fondamentale somministrare il vaccino a individui naïve. Durante la revisione del Gardasil da parte della FDA, l’efficacia del vaccino è stata valutata anche su individui che sono stati esposti ai ceppi di HPV oncogenici prima della vaccinazione, dal momento che anche gli individui non-naïve riceveranno la vaccinazione. È stata sollevata una preoccupazione per l’aumento della malattia (aumento della CIN 2/3, adenocarcinoma cervicale in situ o peggio) in questo sottogruppo (5). In questi individui, l’efficacia era pari a -25,8% (IC 95%: -76,4, 10,1%) (5). Quindi, persone non-naïve che presentavano anticorpi HPV 16/18 prima della vaccinazione con Gardasil, hanno mostrato un livello più elevato di cambiamenti delle cellule premaligne rispetto al placebo. Le statistiche dell’FDA non hanno potuto trarre conclusioni definitive. Nella sua analisi, la FDA ha incluso solo casi con HPV 16/18. Se casi con oncogeni altri di HPV 16/18 fossero stati inclusi nell’analisi, l’efficacia dei dati avrebbe potuto essere ancora più sfavorevole.

L’aumento delle variazioni delle cellule premaligne in individui non-naïve, come suggerito dalla FDA, è coerente con la consapevolezza che la vaccinazione può causare la riattivazione di entrambi i virus bersaglio e non bersaglio (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12). Per il Gardasil, i tipi HPV 16 e 18 sono chiamati HPV target poiché il vaccino contiene antigeni per questi due tipi di HPV. Altri tipi di HPV per i quali il vaccino non contiene alcun antigene sono definiti non-target per gli HPV.

Per le persone esposte a Gardasil, è stata segnalata evidenza di una riattivazione selettiva e significativa dei tipi di HPV non target oncogeni 52 e 56 nel tratto genitale per tutte le donne (13). Questo articolo ha studiato donne tra 13-22 e 23-40 anni dal 2008 al 2013. I target dell’HPV 16 e 18 sono diminuiti solo nel gruppo di età più giovane, ma gli HPV non target oncogeni sono aumentati in entrambi i gruppi, 20% -40% e 8% -30%, rispettivamente. L’aumento del carico totale di HPV oncogeni non target per gli individui vaccinati può essere coerente con i risultati ottenuti nel rapporto della FDA, in cui l’efficacia del vaccino HPV era meno favorevole per le donne non-naïve rispetto a quelle sul placebo. Un possibile meccanismo per spiegare l’aumentata incidenza del cancro cervicale può quindi essere la riattivazione del virus come descritto sopra.

Nella valutazione del Gardasil da parte della FDA, è stato riscontrato che circa il 25% di tutti gli individui non era naïve nello studio registrativo (5). Ci sono più di 200 tipi di HPV, di cui 12 attualmente classificati come tipi di cancro ad alto rischio (14). L’HPV può essere trovato in ragazze non sessualmente attive (15).

Esso può essere trasmesso attraverso mezzi non sessuali, da madre a figlio, dal contatto con oggetti infetti, dall’autoinoculazione o da infezione contratta in ospedale (16), o tramite sangue (17, 18). Il virus può trovarsi latente in qualsiasi tessuto e sfuggire al rilevamento mediante tecniche standard (19). Può anche essere ridistribuito sistemicamente durante il ciclo litico in precedenti tessuti liberi da virus (autoinoculazione), ad esempio infettando una cervice precedentemente priva di virus.

Recentemente, è stato dimostrato che in precedenza le donne positive all’HPV con citologia normale rimanevano ad aumentato rischio di pre-neoplasia (CIN3) nonostante due test follow-up negativi all’HPV (20). “Dimostrare che l’HPV è scomparso del tutto è, ovviamente, impossibile”, affermano Brown e Weaver in un editoriale del 2013 (21). Pertanto, le persone non-naïve possono essere trovate tra le femmine a tutte le età. A volte questi individui hanno un HPV qualche volta misurabile e qualche volta no. Tenendo conto di questi risultati, la percentuale di individui non-naïve può essere stata sottostimata negli studi.

Poiché il vaccino è raccomandato fino ad un massimo di 45 anni nell’area economica europea, è possibile che la vaccinazione abbia facilitato lo sviluppo di cancro cervicale nuovo o esistente tra le donne che non erano naïf al momento della vaccinazione. La vaccinazione contro l’HPV è iniziata in Svezia durante il periodo di studio.

La vaccinazione HPV potrebbe causare un aumento del carcinoma cervicale invasivo invece di prevenirlo tra le femmine già infette e quindi spiegare l’aumento dell’incidenza del cancro segnalato dall’NKCx in Svezia? L’incidenza aumentata tra le giovani donne, la possibilità di riattivazione del virus dopo la vaccinazione, l’aumento dei cambiamenti delle cellule premaligne mostrati dalla FDA per le donne che erano già state esposte ai tipi di HPV oncogeni e la relazione temporale tra l’inizio della vaccinazione e l’aumento del cancro cervicale in Svezia potrebbero supportare questo punto di vista.

Il Gardasil, il vaccino per lo più utilizzato in Svezia, è stato approvato nel settembre 2006. Non ci sono statistiche per l’uso generale di Gardasil in Svezia. Per le ragazze (12-13 anni di età) ci sono programmi speciali per la vaccinazione. Circa il 75% -80% di tutte le ragazze sono vaccinate in questa fascia di età (22). Per le ragazze più grandi ci sono programmi di recupero.

Per le ragazze / donne più grandi che saranno vaccinate su richiesta, mancano dati sulla frequenza della vaccinazione. L’aumento dell’incidenza del cancro cervicale tra il 2006 e il 2015 è stato del 50% (corrispondente a 115 casi assoluti). Pertanto, la copertura vaccinale della popolazione svedese non deve essere molto elevata per spiegare un ruolo per il vaccino. I risultati potrebbero essere coerenti con la vaccinazione su richiesta delle donne sopra i 18 anni. In Svezia sono stati effettuati 702.946 screening delle cellule del collo dell’utero in donne di età compresa tra 23 e 60 anni nel 2016 (1).

La vaccinazione HPV potrebbe causare un aumento del carcinoma cervicale invasivo invece di prevenirlo tra le femmine già infette e quindi spiegare l’aumento dell’incidenza del cancro segnalato dall’NKCx in Svezia? L’incidenza aumentata tra le giovani donne, la possibilità di riattivazione del virus dopo la vaccinazione, l’aumento dei cambiamenti delle cellule premaligne mostrati dalla FDA per le donne che erano già state esposte ai tipi di HPV oncogeni e la relazione temporale tra l’inizio della vaccinazione e l’aumento del cancro cervicale in Svezia potrebbero supportare questo punto di vista.

La risposta a questa domanda è fondamentale per stimare correttamente il rapporto rischio-beneficio di questo vaccino. Più studi focalizzati su individui già infetti da HPV sono necessari per rispondere a questa domanda.

Conflitti di interessi: nessuno dichiarato.