Umani geneticamente modificati? Londra approva la terapia CRISPR per curare le malattie del sangue

Renovatio 21 traduce questo articolo per gentile concessione di Children’s Health Defense. Le opinioni degli articoli pubblicati non coincidono necessariamente con quelle di Renovatio 21.

 

Questa settimana le autorità di regolamentazione del Regno Unito hanno approvato la prima terapia CRISPR per il trattamento degli esseri umani e le autorità di regolamentazione degli Stati Uniti potrebbero approvare la terapia – progettata per il trattamento delle malattie del sangue – già a dicembre. Nel frattempo, la società statunitense dietro un’altra tecnologia CRISPR, il «base editing», ha riportato uno studio iniziale di successo, nonostante 2 soggetti su 10 abbiano avuto attacchi di cuore, provocando la morte di un partecipante allo studio.

 

 

A novembre le autorità di regolamentazione del Regno Unito hanno approvato una terapia che utilizza la tecnologia di editing genetico CRISPR per trattare due malattie del sangue. I regolatori federali statunitensi sono pronti ad approvare lo stesso trattamento a dicembre.

 

La terapia exa-cel , denominata Casgevy , è la prima terapia CRISPR per gli esseri umani al mondo ad essere approvata per il mercato.

 

Il CRISPR è una tecnologia di editing genetico che agisce come un paio di «forbici genetiche», consentendo agli scienziati di modificare sezioni di DNA «tagliandone» porzioni specifiche e sostituendole con nuovi segmenti. Annunciato per la prima volta in un articolo del 2012 , CRISPR è celebrato come un modo semplice ed economico per modificare i geni.

 

I suoi inventori hanno vinto il Premio Nobel per la chimica nel 2020. Negli ultimi anni, le applicazioni nella manipolazione delle piante e la ricerca sul possibile utilizzo nell’uomo sono proliferate poiché la tecnologia è stata promossa come una potenziale soluzione a problemi che vanno dalle malattie, alla sicurezza alimentare al cambiamento climatico.

 

Ma tale ricerca è stata al centro di molte controversie ed è stata pubblicata una lunga serie di articoli che descrivono in dettaglio gli effetti indesiderati dell’editing genetico CRISPR, che si è scoperto produrre molti tipi di gravi danni involontari al DNA.

 

Casgevy è progettato per trattare due malattie del sangue: l’anemia falciforme e la beta talassemia. La malattia a cellule falciformi, nota anche come anemia falciforme, si verifica più comunemente nelle persone di origine africana o caraibica. Può causare dolore debilitante.

 

Le persone affette da beta talassemia, che può causare anemia lieve o grave, possono richiedere trasfusioni di sangue regolari.

 

Entrambe le condizioni genetiche sono causate da errori nei geni dell’emoglobina, una proteina che consente ai globuli rossi di trasportare l’ossigeno nel corpo – ed entrambe le condizioni possono essere fatali.

 

La terapia, sviluppata da Vertex Pharmaceuticals e CRISPR Therapeutics, è stata approvata dopo uno studio sull’anemia falciforme che ha seguito per 16 mesi solo 29 partecipanti su un totale di 45. Ventotto dei soggetti seguiti non avevano dolore dopo un anno, ha riferito Nature.

 

Nello studio clinico sulla beta talassemia, 39 dei 42 partecipanti allo studio non hanno avuto bisogno di una trasfusione di globuli rossi per almeno 12 mesi dopo aver ricevuto Casgevy. In genere necessitano di trasfusioni di sangue ogni tre o cinque settimane.

Come funziona il trattamento?

Per entrambe le malattie, il trattamento viene somministrato prelevando cellule staminali produttrici di sangue dal midollo osseo del paziente e modificando i geni utilizzando CRISPR, noto anche come CRISPR/Cas9, dal nome della proteina utilizzata per tagliare il DNA.

 

La tecnologia prende di mira un gene chiamato BCL11A che tipicamente interrompe la produzione di un tipo di emoglobina tipicamente prodotta solo dai feti.

 

Il Cas9 localizza il gene e taglia i filamenti del DNA per far sì che il gene smetta di funzionare. Nel processo, scatena la produzione di emoglobina fetale, che non presenta le stesse anomalie dell’emoglobina adulta nelle persone affette da tali disturbi del sangue.

 

Prima del trattamento, i pazienti vengono sottoposti a un trattamento intenso e rischioso chiamato «condizionamento mieloablativo», che prepara il loro corpo a ricevere le cellule geneticamente modificate. Le cellule geneticamente modificate vengono quindi reinfuse nel corpo dopo essere state modificate. Potrebbe essere necessario che i pazienti trascorrano mesi in ospedale prima e dopo il trattamento.

 

Il trattamento sarà probabilmente molto costoso – circa 2 milioni di dollari – mentre entriamo nella cosiddetta «era delle cure genetiche one-shot e multimilionarie», anche se le aziende non hanno indicato il prezzo.

«Basta una sola cellula all’interno di un ampio pool di cellule modificate per… provocare il cancro»

Sebbene la maggior parte della copertura mediatica abbia celebrato i nuovi trattamenti basati su CRISPR, la ricerca scientifica ha sollevato preoccupazioni sull’uso della tecnologia, che può causare gravi danni genetici.

 

Ciò può verificarsi, ad esempio, quando la cellula inizia a ripararsi dopo il taglio iniziale mirato a CRISPR, indipendentemente da quanto «preciso» possa essere quel taglio.

 

Gli studi hanno scoperto che le modifiche CRISPR intese a eliminare la funzione di un gene non sono riuscite a farlo. Invece, hanno danneggiato i geni, provocando mutazioni sconosciute.

 

In altri casi, CRISPR ha effettuato delezioni inaspettatamente grandi, causando danni genetici maggiori di quanto si pensasse in precedenza.

 

Michael Antoniou, Ph.D., capo del Gene Expression & Therapy Group al King’s College di Londra, ha dichiarato a The Defender:

 

«È risaputo che l’editing genetico CRISPR/Cas9 non è solo soggetto a danni genetici fuori bersaglio, ma anche a un’ampia gamma di mutazioni involontarie anche nel sito di modifica previsto. Ciò può avere un impatto negativo sulla funzione di più geni, che può portare al cancro».

 

«È quindi fondamentale che i responsabili della somministrazione della terapia di editing genetico conducano un’analisi imparziale dell’intero genoma dei pazienti trattati per individuare mutazioni del DNA potenzialmente dannose per la vita. Questo è essenziale poiché basta una sola cellula all’interno dell’ampio pool di cellule modificate per andare storte e causare il cancro».

 

Gli studi clinici non hanno riscontrato il cancro in nessuno dei soggetti, ma il gruppo di prova era piccolo e i pazienti sono stati seguiti solo per 16 mesi. Vertex ha affermato che prevede di seguire i soggetti della sperimentazione clinica per 15 anni, ma ha detto alle autorità di regolamentazione che «non vedono alcun motivo per trattenere il trattamento», ha riferito il New York Times.

Alexis Komor, membro del comitato consultivo della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, ha osservato che possono sempre essere effettuati ulteriori studi sulla sicurezza e che non aveva senso «aspettarsi la perfezione a scapito del progresso».

CRISPR per il colesterolo alto? Il CEO di un’azienda biotecnologica che sviluppa un trattamento spera che un giorno tutti lo prendano

Un secondo trattamento medico CRISPR ha fatto notizia questa settimana quando i ricercatori hanno riferito che 2 partecipanti su 10 hanno avuto attacchi di cuore – e uno di questi è morto – nel primo studio sull’uomo che utilizzava una tecnica derivata da CRISPR nota come «base editing» per ridurre il colesterolo.

 

Eppure lo studio, presentato domenica scorsa al convegno dell’American Heart Association, è stato salutato come «una potenziale prova di concetto fondamentale» da NPR e mostra «risultati promettenti» da Nature e come una «svolta decisiva» da Science perché ha ridotto la quantità di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), o «colesterolo cattivo», nel sangue dei partecipanti sopravvissuti allo studio fino al 55%.

 

La FDA ha concesso l’approvazione a Verve Therapeutics , la società biotecnologica dietro il trattamento, per arruolare pazienti statunitensi per partecipare alla fase successiva dello studio senza modifiche al protocollo del farmaco.

 

Gli investitori sono stati più cauti. Il prezzo delle azioni della società è sceso del 37% nelle negoziazioni pre-mercato in seguito alla presentazione dei risultati del test.

 

Il trattamento riscrive il codice genetico all’interno del corpo utilizzando una trasfusione di sangue per fornire un editor di base progettato per disattivare una proteina del fegato che regola l’LDL.

 

Verve ha riportato i risultati provvisori di uno studio di fase 1b sul trattamento, condotto nel Regno Unito e in Nuova Zelanda, sul suo sito web e al meeting dell’American Heart Association e ha annunciato che continuerà lo studio l’anno prossimo negli Stati Uniti.

 

Questa tecnologia viene pubblicizzata come «super precisa», ma ciò non è accurato, secondo John Fagan, Ph.D., capo scienziato e amministratore delegato del laboratorio indipendente senza scopo di lucro Health Research Institute.

 

Fagan ha detto a The Defender che «l’editing genetico è “diretto” nel senso che può essere programmato per apportare specifici cambiamenti voluti nel DNA, ma, insieme alle modifiche genetiche previste, spesso si verificano effetti indesiderati “fuori bersaglio”, che possono essere dannoso per la salute e perfino per la sopravvivenza».

 

Verve ha condotto la sua sperimentazione su persone affette da ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), una malattia genetica che causa elevati livelli di LDL fin dalla nascita. Ma Verve spera che il trattamento venga utilizzato come alternativa una tantum all’uso quotidiano delle statine da parte di decine di milioni di persone con diagnosi di colesterolo alto.

 

Il CEO di Verve, Sekar Kathiresan, ha detto a Science che spera che un giorno possa essere somministrato agli anziani più in generale per scongiurare le malattie. «Più avanti, forse quando compirai 50 anni, questo è ciò che farai e ti allungherà la vita», ha detto Kathiresan. «Questa è la visione definitiva».

 

Ma Fagan ha affermato che, dati i gravi rischi per la salute associati a questa tecnologia, non vi era alcuna giustificazione per una simile proposta.

 

«Tali metodi dovrebbero essere usati solo come ultima risorsa», ha detto.

Le tecnologie basate su CRISPR vengono accelerate «con pericolosa arroganza»

Lo studio di Verve è il primo a utilizzare un trattamento di modifica di base negli esseri umani.

 

CRISPR funziona tipicamente recidendo entrambi i filamenti di DNA e consentendo alle cellule di riparare la rottura. Gli editor di base, sviluppati nel 2016 dal laboratorio di David Liu all’Università di Harvard e dal Broad Institute, utilizzano la tecnologia CRISPR per alterare le singole basi nel codice genetico senza rompere entrambi i filamenti del DNA, un processo che secondo gli sviluppatori è più preciso.

 

Sebbene alcune terapie geniche CRISPR siano state testate direttamente nel corpo umano, l’editing di base no. Il primo test di editing di base sugli esseri umani all’inizio di quest’anno ha rimosso le cellule dal corpo di una ragazza affetta da leucemia, le ha modificate in laboratorio e poi le ha reinserite nel suo corpo.

 

Questa terapia inietta direttamente nelle persone il trattamento, progettato per disattivare permanentemente un gene nel fegato chiamato PCSK9, che controlla il colesterolo LDL. Ciò può aumentare il rischio di infarto e ictus.

 

Verve ha arruolato 10 persone nello studio con HeFH, che colpisce circa tre milioni di persone negli Stati Uniti e in Europa. I partecipanti avevano una malattia coronarica e assumevano statine.

 

Science ha spiegato come funziona il trattamento:

 

«Il suo trattamento consiste nell’RNA messaggero (mRNA) che istruisce le cellule a produrre i componenti proteici dell’editor del gene. Confezionato in minuscole palline di grasso chiamate nanoparticelle lipidiche (LNP), utilizzate anche nei vaccini mRNA contro il COVID-19, viaggia verso il fegato, dove un ulteriore filamento di RNA trasportato anch’esso nelle particelle guida l’editor di base al gene per PCSK9».

 

«La combinazione apporta un cambiamento di una coppia di basi in modo che le cellule possano produrre solo versioni accorciate e non funzionali dell’enzima».

 

Ma J. Jay Couey, Ph.D., scienziato dello staff di Children’s Health Defense, ha dichiarato a The Defender che tali metodologie di trasfezione basate su LNP hanno una «debolezza cruciale» che le rende pericolose e che molti esperti, tra cui il Dr. Sucharit Bhakdi, Michael Yeadon, Ph.D. e Byram Bridle, Ph.D., evidenziamo da anni.

 

«Un sorprendente punto in comune tra molti di questi esempi di tecnologia CRISPR accelerata è il presupposto che gli LNP possano essere utilizzati per “mirare” questi mRNA a cellule particolari» ha detto Couey.

 

«Abbiamo dichiarazioni dell’inventore della tecnologia LNP, Pieter Cullis, che ammette liberamente di non poter indirizzare gli LNP verso un particolare tessuto.

«Pertanto, come le trasfezioni basate su LNP che sono state chiamate vaccini sperimentali per SARS-CoV2, queste terapie si diffonderanno in tutto il corpo a tessuti casuali con un bouquet di potenziali conseguenze sconosciute a breve e lungo termine associate alla trasfezione di cellule casuali in tutto il corpo».

 

Sei dei 10 pazienti nello studio hanno ricevuto dosi subcliniche e non è stata segnalata alcuna riduzione dei livelli di LDL. Dei tre che hanno ricevuto una dose elevata, due pazienti hanno avuto riduzioni dei livelli di LDL del 39% e del 48% e il paziente che ha ricevuto la dose più alta ha avuto una riduzione del LDL del 55% che è durata per sei mesi.

 

I partecipanti hanno manifestato sintomi simil-influenzali insieme ad un temporaneo aumento degli enzimi epatici. Un paziente nel gruppo con dose subclinica è morto di attacco cardiaco cinque settimane dopo il trattamento e uno a cui era stata somministrata una dose clinica ha avuto un attacco cardiaco il giorno successivo al trattamento ma è sopravvissuto.

 

Delle due persone che hanno avuto eventi cardiaci, Verve ha riferito che un ricercatore e un «comitato di revisione indipendente» hanno concluso che la morte non era correlata al trattamento e che il secondo attacco cardiaco, avvenuto il giorno dopo il trattamento, era «potenzialmente correlato» al trattamento. trattamento.

 

Verve prevede di testare il trattamento su circa 40 pazienti, ma ha affermato che arruolerà «pazienti meno gravi» per cercare di ridurre l’arruolamento di pazienti che potrebbero avere quelle che vengono chiamate «complicanze non correlate» come infarto e morte.

 

«Quello che stiamo cercando di fare è sviluppare un modo completamente nuovo di curare le malattie cardiache», ha detto Kathiresan a NPR in un’intervista. «Siamo super emozionati. Questa è la prima prova in assoluto che è possibile riscrivere una singola lettera del DNA nel fegato umano e avere un effetto clinico. Quindi siamo entusiasti».

 

Couey vede le cose diversamente. «Farmaci come questi stanno subendo una rapida accelerazione sulla base del nuovo e molto pericoloso presupposto che l’uso di LNP che trasportano mRNA per trasfettare esseri umani sani si è dimostrato sicuro grazie al loro utilizzo come contromisura pandemica».

 

Ma non è così, ha detto Couey.

 

«Il cosiddetto successo della tecnologia degna del Premio Nobel nelle iniezioni del COVID-19 – che ora sappiamo aver causato un elenco in continua espansione di problemi senza fornire benefici significativi per la salute – è considerato una prova che qualsiasi combinazione di LNP e l’mRNA è sostanzialmente sicuro, nonostante le prove contrarie».

 

Ha aggiunto: «il falso slancio viene utilizzato per accelerare la terapia genetica in generale con pericolosa arroganza».

 

Brenda Baletti

Ph.D.

 

© 17 novembre 2023, Children’s Health Defense, Inc. Questo articolo è riprodotto e distribuito con il permesso di Children’s Health Defense, Inc. Vuoi saperne di più dalla Difesa della salute dei bambini? Iscriviti per ricevere gratuitamente notizie e aggiornamenti da Robert F. Kennedy, Jr. e la Difesa della salute dei bambini. La tua donazione ci aiuterà a supportare gli sforzi di CHD.